Синдром первичной резистентности к глюкокортикоидам (OMIM 615962)

OMIM 615962 характеризуется высоким уровнем кортизола и АКТГ крови в отсутствие характерных кушингоидных черт. При этом могут возникать гипертония, гиперандрогенемия, гипокалиемия, гипогликемия. При синдроме выявляется гетерозиготная мутация в гене NR3C1, кодирующем рецептор к ГК. Однако, специалисты Национального медицинского исследовательского центра (НМИЦ) эндокринологии считают, что, вероятно, это не единственная причина нечувствительности органов-мишеней к ГК и приводят описание первого в России клинического случая, в котором клинико-лабораторные данные соответствовали первичной резистентности к ГК, но мутации в гене NR3C1 выявлено не было.

Описание клинического случая первичной резистентности к глюкокортикоидам

Пациентка была впервые направлена в ФГБУ НМИЦ эндокринологии в возрасте 15 лет с подозрением на болезнь Иценко-Кушинга. Диагноз заподозрили по месту жительства при обследовании по поводу опсоменореи. Из анамнеза было известно, что с момента менархе в 11 лет продолжительность менструального цикла варьировалась от 30 до 90 дней; также девушку беспокоила угревая сыпь и избыточный рост волос на теле. Угревая сыпь появилась в 5 лет, а темные волосы на руках, ногах и спине — в 11 лет. На фоне повышения утреннего кортизола крови и высоко-нормального уровня АКТГ крови; повышения общего тестостерона сыворотки крови и 17-ОН-прогестерона, а также по результатам МРТ (умеренная гиперплазия и диффузная неоднородность) структуры аденогипофиза было заподозрено наличие микроаденомы гипофиза. Однако, в связи с отсутствием убедительных данных относительно центрального генеза гиперкортицизма и клинических проявлений синдрома Кушинга была выбрана наблюдательная тактика. Через 7 месяцев был заподозрен синдром резистентности к глюкокортикоидам и назначено пробное лечение дексаметазоном в начальной дозе 0,5 мг. На фоне терапии дексаметазоном отмечалось снижение уровня андрогенов крови. Терапия дексаметазоном продолжалась в течение года, суточная доза не превышала 0,75 мг в сутки. В связи с появлением избыточного веса, округлением овала лица дексаметазон отменили. С 16 лет, одновременно с приемом дексаметазона, был назначен нестероидный антагонист андрогеновых рецепторов — флутамид. После инициации терапии флутамидом проявления угревой сыпи значительно уменьшились. С 16,9 года менструальный цикл стал регулярным.

Следует отметить, что на протяжении всего периода наблюдения у пациентки не отмечалось клинических признаков гиперкортицизма или избытка минералокортикоидов. Вес был в пределах нормы, без патологического распределения подкожно-жировой клетчатки. Сохранялось отсутствие снижения минеральной плотности костей по данным рентгенденситометрии в динамике. Отмечались нормальные показатели АД, электролиты и глюкоза крови были в пределах референсных значений. Тонкие стрии, выявленные при первичном осмотре в 15 лет, располагались в нетипичных для синдрома Кушинга местах. Секвенирование гена NR3C1 не выявило патологически значимых изменений нуклеотидной последовательности. Параметры связывания глюкокортикоидов с рГК лимфоцитами периферической крови пациентки существенно не отличались от таковых у контрольных образцов (р <0,05) и не прогрессировали в динамике. При оценке количества активных гормон-рецепторных комплексов было выявлено сниженное содержание рГК в ядрах лимфоцитов пациентки в сравнении с результатами контрольных образцов.

Обсуждение и выводы на основании описания клинического случая первичной резистентности к глюкокортикоидам

В литературе есть описание пяти случаев синдрома резистентности к глюкокортикоидам без мутаций в гене NR3C1. У четырех пациентов исследовали функциональную активность рГК в моноцитарных лейкоцитах, и во всех случаях она была снижена. В лаборатории нуклеиновых кислот Института молекулярной биологии РАН оценили показатели функциональной активности рГК в лейкоцитах периферической крови у представленной пациентки. Нормальные показатели связывания рГК с лигандом, нормальная концентрация рГК, отсутствие нарушений в соотношении α- и β-изоформ рГК исключили патологию собственно рГК как причины синдрома резистентности.

Сделать предположения о возможных причинах заболевания в отсутствие патологии рГК позволяют результаты исследований по оценке значимости белков-шаперонов в развитии синдрома резистентности к ГК. Эти исследования обычно проводятся у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, нечувствительными к терапии ГК.

Важно подчеркнуть, что вариабельность тяжести и неспецифичность проявлений синдрома резистентности к ГК может затруднить своевременную диагностику заболевания. При соответствии клинических и лабораторных данных обследования синдрому резистентности к ГК рекомендуется проводить исследование гена рГК NR3C1 как ведущей причины развития синдрома. Однако, отсутствие мутаций в NR3C1 не исключает диагноза, доказать нарушение чувствительности к ГК в этом случае возможно с помощью функционального исследования рГК.