Врожденные миастенические синдромы

Врожденные миастенические синдромы (ВМС) — группа заболеваний, характеризующихся вариабельной мышечной слабостью, вызываемой нарушением передачи электрического импульса в нейромышечном соединении. ВМС могут развиваться вследствие мутации генов, приводящих к молекулярным дефектам белков на пресинаптическом, синаптическом или постсинаптическом уровне, таким образом нарушение нервно-мышечной передачи является антитело-независимым. На сегодняшний день, по данным литературы, выявлено 35 генов, мутации в которых могут приводить к развитию ВМС. Заболеваемость врожденными ВМС оценивается в 1,8–22,2 на миллион человек, однако, учитывая сложность постановки диагноза, вероятно, распространенность превышает данные значения.

Описание клинического наблюдения врожденного миастенического синдрома

Специалисты Новосибирской областной клинической больницы представляют пациентку в возрасте 35 лет, обратившуюся за медицинской помощью с жалобами на мышечную слабость, периодически усиливающуюся до невозможности встать с постели, слабость в ногах при ходьбе, иногда — опущение век, «носовой» оттенок голоса. Из анамнеза стало известно, что пациентка с детства быстро утомлялась, наблюдалась у невролога с диагнозом «миастенический синдром» с 7 лет. Мышечная слабость сохранялась на протяжении всей жизни, наблюдалось внезапное эпизодическое ее усиление по типу обездвиживания, с последующим самостоятельным восстановлением силы.

Примечательно, что близкие родственники пациентки не имели неврологической патологии, 4 ее ребенка здоровы (родились путем кесарева сечения). Однако в анамнезе женщины присутствовали 3 невынашивания беременности.

В 2010 году впервые выполнена электронейромиография (ЭНМГ), выявлен декремент стимула до 30 % . Антитела к рецепторам ацетилхолина не были выявлены. Показатели общего, биохимического анализа крови не показывали значимых отклонений; калий, натрий сыворотки крови оставался в пределах нормальных значений. Результат прозериновой пробы был отрицательный. По месту жительства неврологом был рекомендован пиридостигмина бромида с увеличением дозы до 180 мг/сут, однако на прием препарата положительного эффекта больная не отмечала. Учитывая дебют заболевания в детском возрасте, характерный паттерн мышечной слабости, отсутствие антител к рецепторам ацетилхолина в сыворотке крови, предположено течение ВМС. Пациентке рекомендовали выполнение полноэкзомного секвенирования для поиска генетического дефекта с последующей консультацией генетика. В 2023 году исследование выполнили, обнаружили мутации в гене SCN4A в гомо- и компаундгетерозиготном состоянии, которые характерны для врожденном миастенического синдрома, тип 16 (Myasthenic syndrome, congenital 16). Выявленные мутации в гетерозиготном состоянии были валидированы методом прямого секвенирования по Сэнгеру. Таким образом, окончательный диагноз пациентки звучал как: «миастенический синдром, тип 16, аутосомно-рецессивный тип наследования». Периферический тетрапарез до 4 баллов в руках, ногах (преимущественно проксимально), глазодвигательные расстройства, элементы бульбарного синдрома. Больной инициировали терапию ацетацетазоламидом в дозировке 250 мг 3 р/сут 5 дней подряд с последующим двухдневным перерывом. На фоне лечения больная отметила уменьшение мышечной утомляемости, приступы обездвиживания более не рецидивировали.

Обсуждение и выводы на основании клинического наблюдения врожденного миастенического синдрома

Врожденный миастенический синдром, тип 16 — нервно-мышечное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное гомозиготными или компаунд-гетерозиготными мутациями в гене SCN4A, впервые был описан в 2003 году Tsujino и соавторами; в настоящее время в мире описано 6 таких пациентов. SCN4A кодирует натриевый канал, расположенный на постсинаптической мембране, основной функцией которого является генерация мембранных потенциалов действия. Нарушение функции данного белка проявляются в младенчестве общей гипотонией, дисфагией, задержкой моторного развития, а в более позднем возрасте — эпизодической флюктуирующей мышечной слабостью (напоминающей эпизоды слабости при периодическом параличе), также может наблюдаться двусторонний птоз и офтальмопарез. Эпизоды периодической слабости не могут провоцироваться физической нагрузкой, или напротив — отдыхом, нагрузкой калием или принятием пищи. У взрослых пациентов ВМС, обусловленным мутацией в гене SCN4A, может проявляться только общей утомляемостью. У некоторых пациентов наблюдаются дисморфизмы, такие как готическое небо, деформация коленных и голеностопных суставов, усиление поясничного лордоза. У некоторых пациентов наблюдалась задержка умственного развития, а также атрофия головного мозга на МРТ.

С учетом вариабельной мышечной слабости, отсутствия специфических лабораторных и инструментальных методов исследования, диагностика ВМС является сложной задачей. Представленный клинический случай демонстрирует важность ДНК-диагностики с выполнением полноэкзомного секвенирования с целью поиска молекулярного дефекта и определения дальнейшей тактики ведения пациентов с тяжелой нервно-мышечной патологией.