Постнатальная цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) у недоношенных детей может возникнуть за счет трансмиссии цитомегаловируса (ЦМВ) через грудное молоко, компоненты донорской крови или в результате контакта с другими инфицированными биологическими жидкостями.
Распространенность ЦМВ-серопозитивности среди населения увеличивается с возрастом и обратно пропорциональна социально-экономическому статусу. В развитых странах распространенность ЦМВ-серопозитивных женщин репродуктивного возраста варьирует от 40 до 80%, а в развивающихся странах составляет 84–100%.
Как известно, ЦМВ может вызывать врожденную, интранатальную и постнатальную инфекцию у детей. Врожденная цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) развивается в результате антенатального трансплацентарного заражения плода. Диагностика врожденной ЦМВИ основывается на обнаружении ДНК ЦМВ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в слюне, моче или крови новорожденного в течение первых 3 недель жизни.
Интранатальное инфицирование ребенка вирусом, содержащимся в шеечно-влагалищном секрете матери, происходит при естественных родах. Имеются данные о том, что от 3 до 13% ЦМВ-серопозитивных женщин выделяют ЦМВ с шеечно-влагалищным секретом в III триместре беременности. Учитывая, что передача ЦМВ таким образом происходит только в части случаев, а многие глубоконедоношенные дети рождаются путем кесарева сечения, этот путь инфицирования в данной группе пациентов встречается редко.
Постнатальная ЦМВИ может возникнуть за счет трансмиссии ЦМВ к ребенку через грудное молоко, препараты донорской крови или в результате контакта с инфицированными биологическими жидкостями. Постнатальную и интранатальную формы ЦМВИ необходимо отличать от врожденной, так как они манифестируют после 3 недель жизни, имеют свои особенности клинических проявлений, последствий, диагностики, лечения и профилактики.
Эпидемиология
В настоящее время считается, что наиболее часто постнатальное инфицирование недоношенных детей происходит через грудное молоко.
У 70–100% ЦМВ-серопозитивных женщин происходит активация ЦМВ в грудных протоках после родов. Примечательно, что в основном активация ЦМВ после родов отмечается именно в лактирующих молочных железах, и этот механизм активации остается пока неясным. Вопрос о возможности трансмиссии ЦМВ через молозиво также остается нерешенным. Одни авторы считают, что в молозиве содержание ЦМВ мало или вирус не обнаруживается. В других работах выделение ЦМВ обнаруживалось в 35–58% образцов молозива ЦМВ-серопозитивных женщин, и при этом концентрация вируса была сопоставима со зрелым молоком на 4-й неделе лактации. Во многих работах показано, что пик вирусной нагрузки в грудном молоке приходится на 4–8-ю недели после родов, затем частота выделения вируса резко снижается или исчезает к 10–12-й неделе. Согласно другим исследованиям выделение вируса с молоком обнаруживалось в течение 9 месяцев после родов.
ЦМВ в грудном молоке преимущественно представляет собой свободный вирус. В молочной сыворотке ДНК ЦМВ выявляется чаще, чем в нефракционированном молоке или в клетках грудного молока.
Замораживание грудного молока уменьшает вирусную нагрузку, однако не может полностью предотвратить развитие симптоматических форм ЦМВИ. Пастеризация грудного молока по методу Холдера (30 мин при 62,5°C) полностью предотвращает заражение ЦМВ, но ухудшает качество грудного молока.
Частота инфицирования глубоконедоношенных детей ЦМВ через грудное молоко, по оценкам разным авторов, колеблется от 4,3 до 59%, при этом также широко варьирует и частота развития симптоматических форм — от 1,3 до 34,5%. Частота ЦМВИ повышается с уменьшением гестационного возраста, составляя у детей, родившихся на 29–30-й неделе, 7,1%, на 27–28-й неделе — 15,2%, на 25–26-й неделе — 17,1%, на 23–24-й неделе — 57,1%.
Со стороны матери доказанных факторов риска развития постнатальной ЦМВИ к настоящему времени определить не удалось. Обобщая использованные источники литературы, можно отметить, что со стороны ребенка риск симптоматической ЦМВИ повышается с уменьшением гестационного возраста (<30 недель), уменьшением массы тела (<1000 г) и увеличением длительности респираторной поддержки. По-видимому, тяжелые сопутствующие заболевания у недоношенных детей могут быть вероятным предиктором симптоматической постнатальной ЦМВИ, так как присоединение ЦМВИ усугубляет клиническое состояние детей.
Клиническая картина
Инкубационный период при ЦМВИ составляет от 3 до 12 недель. В связи с этим манифестация постнатальной ЦМВИ происходит после 3-й недели жизни. У доношенных детей приобретенные формы ЦМВИ обычно протекают бессимптомно, что, по-видимому, связано с защитой, обеспечиваемой материнскими антителами, переданными ребенку внутриутробно после 28-й недели. Глубоконедоношенные дети не имеют этой защиты, и поэтому становятся более восприимчивыми к ЦМВ. У недоношенных детей возможны клинические проявления разной степени тяжести — от бессимптомного течения до тяжелого и даже с летальным исходом.
У недоношенных детей с гестационным возрастом <32 недель и массой тела <1500 г отмечается наиболее высокий риск развития симптоматической постнатальной ЦМВИ, который находится в обратной зависимости от гестационного возраста и массы тела при рождении.
Диагностика
Диагностика приобретенной ЦМВИ основана на обнаружении ДНК ЦМВ методом ПЦР в биологическом материале пациента после 3 недель жизни при условии, что первый тест на ЦМВ, проведенный в первые 3 недели жизни, был отрицательным. ДНК ЦМВ можно выявлять в крови, моче, спинномозговой жидкости, слюне (полученной не менее чем через 1 ч после кормления грудным молоком во избежание ложноположительных результатов), респираторных секретах, тканях при биопсии или аутопсии. В клинической практике, как правило, используют неинвазивные тесты (чаще мочу).
Необходимо отметить, что достоверной связи между количеством копий вируса (вирусной нагрузкой) в крови, слюне и моче и тяжестью течения постнатальной ЦМВИ или ее последствиями не наблюдалось. Виремия и обнаружение вируса в выделениях могут наблюдаться месяцами, а в некоторых случаях даже годами.
В большинстве случаев в первые 12 недель лактации ЦМВ можно обнаружить в грудном молоке как подтверждение источника заражения.
Лечение
Рандомизированных исследований по оценке эффективности и безопасности терапии младенцев с постнатальной ЦМВИ не проводилось. Рекомендации по возможному лечению основываются на клиническом опыте медицинских центров и результатах небольших ретроспективных когортных исследований.
В современных публикациях в лечении постнатальной ЦМВИ у недоношенных детей используют противоцитомегаловирусные препараты (ганцикловир/валганцикловир), которые в настоящее время продолжают относить к препаратам off-label. Препараты имеют серьезные побочные действия и, кроме того, в эксперименте выявлен их канцерогенный эффект и токсическое воздействие на гонады, поэтому их назначают по жизненным показаниям решением врачебной комиссии после получения информированного согласия родителей. Ранее использовали курс внутривенного введения ганцикловира, однако с появлением эффективной пероральной формы проганцикловира (валганцикловир) весь курс терапии или ее часть рекомендуют назначать per os.
Еще одним общим подходом к терапии ЦМВИ является применение антицитомегаловирусного иммуноглобулина.
В качестве возможных показаний к противовирусной терапии рассматривают:
- сепсис-подобный синдром;
- тяжелые поражения органов, включая гепатит (аспартатаминотрансфераза >150 МЕ/л, аланинаминотрансфераза >90 МЕ/л), угнетение функции костного мозга (анемия, нейтропения — <0,5/мм3, тромбоцитопения — <100×109/л), тяжелые желудочно-кишечные проявления, пневмонит или возможное ухудшение течения БЛД.
Длительность лечения постнатальной ЦМВИ не определена и варьирует от 2–3 до 4–8 недель в зависимости от динамики симптомов и вирусной нагрузки.
Профилактика
Постнатальную трансфузионно-трансмиссивную ЦМВИ у недоношенных детей можно предотвратить, используя трансфузии компонентов крови от ЦМВ-серонегативных доноров.
Постнатального инфицирования ЦМВ через грудное молоко можно избежать, исключив использование инфицированного грудного молока у недоношенных детей. Однако в настоящее время не существует единых рекомендаций относительно применения данных профилактических мер. Не принято для гемотрансфузий глубоконедоношенным детям использовать компоненты крови от ЦМВ-серонегативных доноров, и нет единых подходов к энтеральному кормлению.
Американская академия педиатрии рекомендует использование нативного материнского молока у глубоконедоношенных детей, полагая, что в настоящее время недостаточно доказательств для отказа от материнского молока из-за риска развития постнатальной ЦМВИ.
В странах Европы и Азии практика применения грудного молока у глубоконедоношенных детей значительно отличается в зависимости от региона и медицинского учреждения, представляя собой использование нативного, или пастеризованного, или замороженного грудного молока. Кормление глубоконедоношенных детей замороженным грудным молоком не может полностью предотвратить развитие ЦМВИ, однако этот метод продолжают применять, так как, возможно, он может уменьшить риск развития постнатальной ЦМВИ.
Перспективным методом профилактики является краткосрочная пастеризация материнского молока, представляющая собой нагревание молока до 62–72°С в течение 5–10 с, при которой инактивируется ЦМВ, и сохраняется большинство питательных, биоактивных и иммунных компонентов молока, в том числе ЦМВ-специфические антитела, ферменты, гормоны и факторы роста. Применение краткосрочной пастеризации грудного молока при 62°С в течение 5 С с 4-го дня жизни до выписки ребенка позволило снизить частоту приобретенной ЦМВИ у глубоконедоношенных детей с 20,5 до 2,3%. Однако необходимость специального оборудования, постоянного обучения сестринского персонала и трудоемкость метода ограничивают его широкое внедрение в настоящее время.