Клинические профили детей с гипофосфатазией (опыт зарубежных коллег)
Ресурсы:
Martos-Moreno GÁ, Rockman-Greenberg C, Ozono K, Petryk A, Kishnani PS, Dahir KM, Seefried L, Fang S, Högler W, Linglart A. Clinical Profiles of Children with Hypophosphatasia prior to Treatment with Enzyme Replacement Therapy: An Observational Analysis from the Global HPP Registry. Horm Res Paediatr. 2024;97(3):233-242. doi: 10.1159/000531865. Epub 2023 Jul 13. PMID: 37442110; PMCID: PMC11078328
20.06.2024

Гипофосфатазия — редкое врожденное заболевание

Гипофосфатазия (ГФФ) обусловлена недостаточной активностью ткань-специфической щелочной фосфатазы (ЩФ). Наиболее легко распознаваемыми признаками ГФФ у детей являются низкий уровень ЩФ и нарушения минерализации скелета на рентгенограммах, вследствие чего происходят деформации костей. Признаками нарушенной минерализации скелета являются очаги нерегулярного окостенения в метафизах и рахитоподобные аномалии эпифизарных пластинок (хрящевых пластинок роста) или зон роста. Зачастую у детей с ГФФ наблюдаются задержки в развитии, судороги, мышечная слабость, нарушения моторики, неправильная походка, ранняя потеря молочных зубов и другие стоматологические проблемы.

Асфотаза альфа, препарат для ферментной заместительной терапии (ФЗТ), одобрена для лечения ГФФ у детей в ГФФ, Канаде и Европе и для пациентов всех возрастов в Японии. Решение о начале лечения асфотазой альфа обычно основываются на количественной оценке костных и рахитических проявлений. Учитывая вариабельную клиническую картину ГФФ у детей, возникающую в педиатрическом возрасте, специалисты из Испании инициировали исследование с участием педиатров Канады, Японии, США, Германии, Австрии, Великобритании, Франции целью которого стала оценка признаков и симптомов ГФФ у детей, которым была начата ФЗТ.

Материалы и методы оценки признаков и симптомов гипофосфатазии у детей

Используя данные Глобального регистра ГФФ, был проведен наблюдательный анализ клинических профилей 151 ребенка <18 лет с ГФФ до начала ФЗТ. Демографические и медицинские данные пациентов до начала ФЗТ были проанализированы в целом по возрасту первого проявления ГФФ (<6 мес или 6 мес - 18 лет) и по географическому региону (США/Канада, Европа или Япония). Основанием для предложенной возрастной стратификации было то, что для детей в возрасте <6 месяцев с перинатальным/младенческим началом ГФФ характерно тяжелое течение заболевания с высоким уровнем смертности, витамин B6-зависимыми судорогами, дыхательной недостаточностью. В то время как у пациентов старше 6 месяцев ГФФ протекает с клинической картиной различной степени тяжести.

Результаты оценки признаков и симптомов гипофосфатазии у детей

Согласно результатам исследования, девочки составили 52% исследуемой группы детей, средний возраст первых проявлений ГФФ был 0,2 года, средний возраст на момент постановки диагноза – 0,8 года. Примечательно, что пациенты из Японии были моложе на момент начала лечения (средний возраст 1,6 года), чем из двух других регионов (p = 0,0009). На момент постановки диагноза ГФФ участники из США/Канады имели средний возраст 2,4 года, что примерно на 2,0 года старше, чем средний возраст участников в Европе, и на 2,5 года старше, чем средний возраст участников в Японии (p <0,0001). На момент первого проявления ГФФ 65% пациентов в США/Канаде были в возрасте 6 месяцев и старше, в Европе - 32%, в Японии - 22% (р <0,0001).

Скелетные признаки и симптомы регистрировались у 68% детей, при этом только деформация костей наблюдалась у 45% детей, а деформация, подобная рахиту, наблюдалась у 32% детей. Мышечные проявления отмечали у 48% детей: 34% сообщили о мышечной слабости, 30% - о нарушениях моторики и 13% - о нарушениях походки. При оценке неврологических признаков и симптомов, которые наблюдались у 40% детей, наиболее частыми проявлениями были краниосиностоз (19%) и задержка когнитивных функций или развития (17%). Другими проявлениями ГФФ были стоматологические (37%), почечные симптомы (36%), проблемы с дыханием (28%) и боль (26%).

Среди детей, с первыми проявлениями ГФФ в возрасте <6 месяцев (перинатальный/инфантильный период), у 59,3% в анамнезе были деформации костей, у 38,3% - дыхательная недостаточность, у 44% - гиперкальциемия. У детей с первыми проявлениями ГФФ в возрасте от 6 месяцев до 18 лет наблюдались ранняя потеря молочных зубов (62,3%), и грубые нарушения моторики (41,0%) и хроническая боль в костях (36%). Пациенты из Японии в целом имели более молодой средний возраст, самую высокую долю скелетных проявлений (80,4%) и нарушений роста, тогда как большинство пациентов из Европы имели мышечные симптомы (70,7%).

Выводы на основании оценки признаков и симптомов гипофосфатазии у детей

Авторы подчеркивают, что решения о лечении пациента с ГФФ обычно принимаются на основе уникального клинического профиля пациента, рекомендаций поставщика медицинских услуг и политики конкретной страны. Это первое исследование, в котором описаны клинические профили детей с ГФФ, получавших ФЗТ, до начала ФЗТ вне клинических исследований. Когда заболевание манифестирует в возрасте до 6 месяцев, скелетная гипоминерализация и мышечная гипотония могут привести к дыхательной недостаточности, тогда как повышенные концентрации сывороточного кальция и неорганических фосфатов приводят к повреждению почек. Деформации костей формируются у детей только до закрытия зон роста. Доказано, что большинство детей с ГФФ, получающих ГЗТ, имели скелетные, почечные и респираторные проявления при первом обращении в возрасте <6 месяцев.

Таким образом, согласно результатам исследования, включение ФЗТ в план лечения ГФФ зависело от возраста первого проявления ГФФ (до или после 6 месяцев), географии, а также от клинической картины.