Гипофосфатазия — редкое врожденное заболевание
Гипофосфатазия (ГФФ) обусловлена недостаточной активностью ткань-специфической щелочной фосфатазы (ЩФ). Наиболее легко распознаваемыми признаками ГФФ у детей являются низкий уровень ЩФ и нарушения минерализации скелета на рентгенограммах, вследствие чего происходят деформации костей. Признаками нарушенной минерализации скелета являются очаги нерегулярного окостенения в метафизах и рахитоподобные аномалии эпифизарных пластинок (хрящевых пластинок роста) или зон роста. Зачастую у детей с ГФФ наблюдаются задержки в развитии, судороги, мышечная слабость, нарушения моторики, неправильная походка, ранняя потеря молочных зубов и другие стоматологические проблемы.
Асфотаза альфа, препарат для ферментной заместительной терапии (ФЗТ), одобрена для лечения ГФФ у детей в ГФФ, Канаде и Европе и для пациентов всех возрастов в Японии. Решение о начале лечения асфотазой альфа обычно основываются на количественной оценке костных и рахитических проявлений. Учитывая вариабельную клиническую картину ГФФ у детей, возникающую в педиатрическом возрасте, специалисты из Испании инициировали исследование с участием педиатров Канады, Японии, США, Германии, Австрии, Великобритании, Франции целью которого стала оценка признаков и симптомов ГФФ у детей, которым была начата ФЗТ.
Материалы и методы оценки признаков и симптомов гипофосфатазии у детей
Используя данные Глобального регистра ГФФ, был проведен наблюдательный анализ клинических профилей 151 ребенка <18 лет с ГФФ до начала ФЗТ. Демографические и медицинские данные пациентов до начала ФЗТ были проанализированы в целом по возрасту первого проявления ГФФ (<6 мес или 6 мес - 18 лет) и по географическому региону (США/Канада, Европа или Япония). Основанием для предложенной возрастной стратификации было то, что для детей в возрасте <6 месяцев с перинатальным/младенческим началом ГФФ характерно тяжелое течение заболевания с высоким уровнем смертности, витамин B6-зависимыми судорогами, дыхательной недостаточностью. В то время как у пациентов старше 6 месяцев ГФФ протекает с клинической картиной различной степени тяжести.
Результаты оценки признаков и симптомов гипофосфатазии у детей
Согласно результатам исследования, девочки составили 52% исследуемой группы детей, средний возраст первых проявлений ГФФ был 0,2 года, средний возраст на момент постановки диагноза – 0,8 года. Примечательно, что пациенты из Японии были моложе на момент начала лечения (средний возраст 1,6 года), чем из двух других регионов (p = 0,0009). На момент постановки диагноза ГФФ участники из США/Канады имели средний возраст 2,4 года, что примерно на 2,0 года старше, чем средний возраст участников в Европе, и на 2,5 года старше, чем средний возраст участников в Японии (p <0,0001). На момент первого проявления ГФФ 65% пациентов в США/Канаде были в возрасте 6 месяцев и старше, в Европе - 32%, в Японии - 22% (р <0,0001).
Скелетные признаки и симптомы регистрировались у 68% детей, при этом только деформация костей наблюдалась у 45% детей, а деформация, подобная рахиту, наблюдалась у 32% детей. Мышечные проявления отмечали у 48% детей: 34% сообщили о мышечной слабости, 30% - о нарушениях моторики и 13% - о нарушениях походки. При оценке неврологических признаков и симптомов, которые наблюдались у 40% детей, наиболее частыми проявлениями были краниосиностоз (19%) и задержка когнитивных функций или развития (17%). Другими проявлениями ГФФ были стоматологические (37%), почечные симптомы (36%), проблемы с дыханием (28%) и боль (26%).
Среди детей, с первыми проявлениями ГФФ в возрасте <6 месяцев (перинатальный/инфантильный период), у 59,3% в анамнезе были деформации костей, у 38,3% - дыхательная недостаточность, у 44% - гиперкальциемия. У детей с первыми проявлениями ГФФ в возрасте от 6 месяцев до 18 лет наблюдались ранняя потеря молочных зубов (62,3%), и грубые нарушения моторики (41,0%) и хроническая боль в костях (36%). Пациенты из Японии в целом имели более молодой средний возраст, самую высокую долю скелетных проявлений (80,4%) и нарушений роста, тогда как большинство пациентов из Европы имели мышечные симптомы (70,7%).
Выводы на основании оценки признаков и симптомов гипофосфатазии у детей
Авторы подчеркивают, что решения о лечении пациента с ГФФ обычно принимаются на основе уникального клинического профиля пациента, рекомендаций поставщика медицинских услуг и политики конкретной страны. Это первое исследование, в котором описаны клинические профили детей с ГФФ, получавших ФЗТ, до начала ФЗТ вне клинических исследований. Когда заболевание манифестирует в возрасте до 6 месяцев, скелетная гипоминерализация и мышечная гипотония могут привести к дыхательной недостаточности, тогда как повышенные концентрации сывороточного кальция и неорганических фосфатов приводят к повреждению почек. Деформации костей формируются у детей только до закрытия зон роста. Доказано, что большинство детей с ГФФ, получающих ГЗТ, имели скелетные, почечные и респираторные проявления при первом обращении в возрасте <6 месяцев.
Таким образом, согласно результатам исследования, включение ФЗТ в план лечения ГФФ зависело от возраста первого проявления ГФФ (до или после 6 месяцев), географии, а также от клинической картины.